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Lancet:通用剂量有缺陷,阿司匹林需要量体裁衣

2018-9-3 作者:杨中华   来源:脑血管病及重症文献导读 我要评论0
Tags: 阿司匹林  抗血小板  康宁  剂量缺陷  
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阿司匹林能够抑制血小板聚集,但是其仅能轻度降低长期血管事件,这促使研究者开发其他抗血小板药物,或阿司匹林联合其他抗血小板药物,或阿司匹林联合抗凝。阿司匹林抑制血栓素合成与其临床效果并不匹配,其原因或部分原因,可能是由于这些试验和临床实践中皆采用了通用剂量的阿司匹林,特别是高体重者也使用了低剂量阿司匹林。肥胖和高BMI会降低小剂量阿司匹林对COX-1的抑制作用,这可能是由于血小板活性增加或血小板更新加快所致,但是非常的瘦体质也会降低阿司匹林的全身生物学利用度。

肠道壁、血浆、红细胞和肝脏中,阿司匹林会被各种酶迅速去乙酰化,因此固定剂量阿司匹林进入体循环的比例依赖于这些组织的重量,这与瘦体质有关。鉴于阿司匹林能够乙酰化几种蛋白,比如白蛋白、血红蛋白和纤维蛋白,因此这些蛋白的数量也会影响阿司匹林的生物利用度。大约50%口服阿司匹林会到达门静脉循环-产生抑制中血小板的作用-全身生物利用度降低会限制巨核细胞和新生血小板(每天更新10-15%)中阿司匹林对COX-1的抑制作用。因此每天一次低剂量阿司匹林的全身生物利用度下降,特别是瘦体质患者,将会降低阿司匹林的临床疗效,特别是忘记服药。肥胖会提高血小板更新的速度,因此总体重将会影响阿司匹林的疗效。

高剂量阿司匹林能够克服这个问题,不过对瘦体质患者这个剂量算超量了,因为高全身阿司匹林水平会降低内皮合成前列环素,或可能因为水杨酸水平增加所致。如果低剂量阿司匹林的疗效降低,高剂量阿司匹林的疗效增加,这种阿司匹林的体重-剂量交互能够解释:为什么低剂量阿司匹林仅能预防女性的卒中,高剂量阿司匹林仅能预防男性的卒中,尽管二者的BMI类似。

所有阿司匹林预防血管事件的随机试验都是验乞了通用剂量阿司匹林(one-dose-fits-all)的疗效,只不过每个试验中阿司匹林剂量有差异。以前对阿司匹林的试验进行过分析,但是没有发现BMI会改变阿司匹林的疗效,不过这些试验中不同剂量的阿司匹林是放在一起分析的,BMI与瘦体质的关系不佳。

2018年7月来自英国的Peter M Rothwell等在Lancet发表了他们的研究结果,目的在于验乞体重、身高、BMI以及其他身材指标等是否会对不同剂量阿司匹林一级预防的疗效产生影响,并且采用了卒中二级预防试验进行了验证。鉴于阿司匹林也会影响癌症的风险(其部分原因也与血小板抑制有关),因此研究者还探讨了体重和身高是否会对阿司匹林的预防癌症的效果产生影响。

研究者采用了阿司匹林心血管事件一级预防随机试验的个体数据,分析了体重(10kg)和身高(10cm)对低剂量阿司匹林(<=100mg)和高剂量(300-325mg或>500mg)疗效的影响。并且,采用阿司匹林卒中二级预防的数据进行了验证。

在10项符合条件的阿司匹林一级预防试验中(共117279例)。小剂量阿司匹林(75 - 100mg)降低心血管事件的能力随着体重增加而降低(Pinteraction = 0·0072),体重50 - 69kg者能够获益(HR 0·75,95% CI 0.65 – 0.85),>=70kg者不能获益(HR 0·95,95% CI 0.86 – 1.04; HR 1.09, 95%CI 0.93 – 1.29 for vascular death)。此外,体重>=70kg者采用小剂量阿司匹林的首次心血管事件致死率更高(OR 1.33, 95% CI 1.08 – 1.64, p= 0·0082)。高剂量阿司匹林(>= 325mg)与体重存在反向交互作用(difference Pinteraction = 0.0013),仅能降低较高体重患者的心血管事件(Pinteraction = 0.017)。在男性、女性、糖尿病、阿司匹林二级预防试验以及与身高的关系上,皆取得了类似的结果(Pinteraction = 0.0025 for

cardiovascular events)。对于阿司匹林介导降低结肠癌的长期风险,同样具有体重依赖性(Pinteraction = 0.038)。根据身材(body size)分类,显示超高剂量阿司匹林也是有害的:低体重人群的猝死风险增加(Pinteraction = 0.0018),体重小于50kg接受75-100mg阿司匹林者的全因死亡增加(HR 1.52, 95% CI 1.04 – 2.21, p = 0·031)。对于年龄>=70岁的患者,阿司匹林也也会增加3年癌症的风险(HR 1.20, 1.03 – 1.47, p= 0.02),特别是体重小于70kg者(HR 1.31,95% CI 1.07 – 1.61, p= 0.009)和女性(HR 1.44, 95% CI 1.11 – 1.87, p= 0.0069)。

最终作者认为在预防血管事件方面,低剂量阿司匹林(75- 100 mg)仅对体重<70 kg者有效;低剂量阿司匹林对体重>= 70kg的80%男性和50%女性无效。相反,高剂量阿司匹林仅对体重> 70 kg的患者有效。鉴于阿司匹林其他方面的益处,包括癌症,与身材也有交互作用。阿司匹林的通用剂量不是最佳的,需要量体裁衣。



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所属期刊:LANCET 影响因子:53.254 期刊论坛:进入期刊论坛
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